"Quanto mais você espera, mais duro fica."
Andy fica horrorizado quando seus colegas de trabalho descobrem que, aos 40 anos, ele ainda é virgem. Agora, seus amigos tentam ajudá-lo a encontrar uma garota e perder a sua virgindade.
Judd Apatow
Andy Stitzer
Trish Piedmont
David
Jay
Cal
Beth
Nicky
Paula
Os quatro casais escolhem um novo destino para sua reunião anual: Bahamas. O objetivo, como sempre, renovar os votos do matrimônio, trocar experiências de vida enquanto aproveitam para discutir com humor seus respectivos relacionamentos. Mas as coisas complicam quando o ex marido Mike aparece na área disposto a reconquistar Sheila, atualmente casada com Troy. Está aceso o estopim de uma série de questionamentos que surgem também com os outros integrantes do grupo.
As noites de Manhattan marcam as horas prediletas de Roger Swanson (Campbell Scott), um publicitário oportunista que não consegue separar a vida social da profissional. Roger passeia de festa em festa, fechando negócios e seduzindo mulheres. Mas sua vida muda quando o sobrinho Nick (Jesse Eisenberg), um garoto de 17 anos, decide aprender com os segredos da arte de conquistar as mulheres. Mesmo encontrando-se num momento complicado, pois acabara de terminar um caso antigo com a dona da agência onde trabalha, Roger aceita ser o guia do rapaz, até uma noite em que ele próprio aprenderá uma dura lição.
Ko Chun é um apostador extremamente talentoso e conhecido. Na véspera de um grande confronto com um famoso apostador de Cingapura, Ko cai em uma armadilha preparada por Knife, um apostador ávido, mas medíocre, destinada a um vizinho indiano. Golpeado na cabeça, Ko sofre de amnésia e regride a um estado infantil. Knife então passa a cuidar de Ko e começa a explorar seu talento no jogo.
Peter Klaven (Paul Rudd) é noivo de Zooey (Rashida Jones), a mulher dos seus sonhos. Ao organizar a cerimônia de casamento ele percebe que não tem qualquer amigo mais íntimo o qual possa convidar para ser seu padrinho. Decidido a resolver a situação, ele passa a encontrar vários homens na tentativa de ter uma verdadeira amizade. É assim que conhece Sydney Fife (Jason Segel), com quem se identifica. Eles cada vez se tornam mais amigos, até que esta situação coloca em risco o próprio noivado de Peter.
Os detetives da Narcóticos Marcus Burnett e Mike Lowrey foram designados para investigar a proliferação do ecstasy na cidade de Miami. As investigações os levam a um alvo maior, Johnny Tapia, um traficante cuja ambição de tomar conta do tráfico na cidade inicia uma verdadeira guerra entre quadrilhas. Em meio a esta situação, Lowrey passa a se interessar por Syd, irmã de Burnett, o que põe a amizade deles à prova.
Ramu Gupta (Jimi Mistry) tem um grande sonho: ser um grande astro do cinema em Nova York. Para concretizá-lo ele decide deixar sua cidade natal, Nova Délhi, e partir rumo ao sonho americano. Lá ele conhece Sharonna (Heather Graham), uma doce atriz pornô que o ajuda a se transformar em uma grande personalidade da cidade, transformando-se em uma espécie de guru do sexo de Nova York.
Matthew (Jonathan Tucker) é um jovem adolescente que encontrou a sua tão esperada garota da forma mais surpreendente... no elevador do alojamento feminino da escola e durante um blackout. Ele nunca viu seu rosto, porém se apaixonou imediatamente. Na manhã seguinte a energia retorna mas, a garota simplesmente havia desaparecido. Tudo o que ele sabe é que ela mora em um alojamento só para garotas, e lá existem algumas candidatas: apenas 100 Garotas...
No sul da Flórida, em 1954, Pee Wee (Dan Monahan), Billy (Mark Herrier), Tommy (Wyatt Knight) e Mickey (Roger Wilson) têm de enfrentar quatro dolorosos anos na Angel Beach High School. Mas as atividades escolares e esportivas estão em segundo plano, pois o principal interesse deles é sexo. Assim, a vida deles consiste principalmente em observar as garotas no chuveiro e transformar em um inferno a vida dos seus professores, mas são sempre perseguidos por Beulah Balbricker (Nancy Parsons), a professora de ginástica. Acabam indo ao Porky's, um misto de cabaré e bordel onde o dono (Chuck Mitchell) arrumará uma prostituta por um preço razoável. Mas Porky pega o dinheiro deles e os joga em um pântano. Nisso, os jovens prometem se vingar. Mas isto não é fácil, pois o xerife Wallace (Alex Karras) é irmão de Porky e só esquecendo suas diferenças pessoais (um deles é judeu, mas não é totalmente aceito) eles poderão derrotar Porky e sua gangue.
Spence e Hogan acabaram de se formar na faculdade e enfrentam a rotina do trabalho. Insatisfeitos com seus empregos, eles decidem virar empresários e criam um clube para rapazes que gostam de mulheres mais velhas.
Depois de ser demitido por sua namorada Tiffani, Caleb se compadece de seu companheiro de quarto Kyle, que observa que, embora ele tenha problemas para conseguir os homens que ele quer, pode conseguir qualquer mulher porque ele é gay.
Três velhos amigos, Mike, Roland e Slim, lembram de suas histórias de infância enquanto se preparam para o casamento de Roland. Só que o noivo entra em pânico e desaparece sem falar nada. Seus amigos fazem de tudo para encontrá-lo e trazê-lo de volta antes da cerimônia.
Policial demoníaco rouba jovem noiva de rapaz para oferecê-la a Satã. Segundo a lenda, ele tem 24 horas para salvá-la. E terá que literalmente descer ao inferno para resgatá-la. Aventura, terror e humor negro.